Zwischen den Zeilen - neue Wörter im "Buch der DNA"
Grundsätzlich enthalten alle Zellen des menschlichen Körpers die gleiche DNA-Sequenz und damit die identische genetische Information. Die DNA-Sequenz kodiert den Bauplan und enthält die nötige Information zur Bildung und Erhaltung eines Organismus. Jede einzelne Zelle kann dieses "DNA-Buch" mit all seinen Plänen und "Rezepten" für die Ausführung spezifischer Funktionen lesen, und so z.B. Muskel-, Leber- oder Hautzellen bilden. Wie aber wählt die einzelne Zelle das passende DNA-Programm aus? Ein wichtiger Schlüsselmechanismus hierbei ist die Verpackung des zwei Meter langen DNA-Fadens in den 100.000-fach kleineren Zellkern, zum so genannten Chromatin (griech. chroma = Farbe; so benannt, weil sich diese Struktur zur Lichtmikroskopie leicht anfärben läßt).
Die negativ geladene DNA ist um kleine, positiv geladene Histon-Proteine gewickelt und bildet so eine Perlenketten-ähnliche Struktur, deren einzelne Perlen, Nukleosomen genannt werden. Diese einzelnen Nukleosomen (Perlen) werden durch kurze, zugängliche Abschnitte proteinfreier DNA, so genannter "linker DNA" verbunden. Die genauen Postitionen der Nukleosomen legen fest, welche DNA-Sequenzen in den leichter zugänglichen DNA linker Regionen zu liegen kommen, oder durch die Histon-DNA Wechselwirkungen maskiert werden. Wenn regulatorische DNA-Sequenzen im zugänglichen DNA-linker liegen, können sie von spezifisch bindenden Proteinen erkannt und somit gebunden werden. Diese bestimmen widerum, ob eine Geninformation entweder abgelesen oder stabil abgeschaltet wird. Auf diese Weise bestimmen Unterschiede in den Nukleosomen-Positionen die Zugänglichkeit der DNA für regulatorische Faktoren und damit die Ausprägung der Genexpression.
Die Nukleosomen können ihre Position auf der DNA aktiv verändern. Es handelt sich hierbei um einen dynamischen Vorgang: Unter Energieverbrauch können molekulare Maschinen, die als "Chromatin Remodeling Komplexe" bezeichnet werden, die Nukleosomen entlang der DNA verschieben oder von dieser entfernen und somit die Organisation der DNA in der Perlenkette verändern.
In einer aktuellen Studie haben Wissenschaftler der Arbeitsgruppe von Prof. Gernot Längst an der Universität Regensburg in Zusammenarbeit mit Dr. Karsten Rippe vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg (DKFZ) einen Mechanismus entschlüsselt, in dem "Chromatin Remodeling Komplexe" die DNA-Sequenz auslesen, um Nukleosomen gezielt zu positionieren. Dem "genetischen Code" übergeordnet, welcher die DNA-Sequenz mit der Proteinsequenz verknüpft, scheint es einen weiteren "Code" zu geben, der die DNA-Sequenz mit der Position der Nukleosomen verbindet. Da eine menschliche Zelle hunderte verschiedener "Chromatin Remodeling Komplexe" enthält, und jede dieser Maschinen den vorliegenden "Code" unterschiedlich interpretiert, könnten diese ein regulatorisches Netzwerk bilden. Innerhalb dieses Netzwerks, bestimmen die lokalen Maschinen die Positionen der Verpackungsproteine und somit die Muster des zellulären Gen-Programms. Diese Befunde erklären, warum die Chromatin Remodeling Komplexe für DNA-abhängige Prozesse essentiell sind und Mutationen dieser Maschinen häufig mit der Entartung von Zellen assoziiert sind.
Karsten Rippe, Anna Schrader, Philipp Riede, Ralf Strohner,
Elisabeth Lehmann, and Gernot Längst
Kontakt:
Prof. Dr. Gernot Längst
Biochemie III, Universität Regensburg
Tel. 0941/ 943 2849, Fax 0941/ 943 2474
gernot.laengst@vkl.uni-regensburg.de
