Auf die Verpackung kommt es an
Neue Erkenntnisse über die Entstehungsmechanismen von Blutkrebs (Leukämien) haben jetzt Wissenschaftler des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch gewonnen. Sie konnten eine neuartige Funktion eines Genschalters aufklären, der die Blutzellbildung steuert, und wenn er mutiert ist, das Ablesen genetischer Information verhindert. Das kann zur Entstehung von Blutkrebs (Leukämie) führen. Eine entscheidende Rolle spielt dabei das Myeloblastose Protein (c-Myb), das die Vermehrung und Reifung von Blutzellen nicht nur durch Bindung an die DNA steuert, sondern, und das ist neu, auch deren Verpackung in bestimmte Protein-Strukturen, dem so genannten Chromatin. Die Arbeit von Dr. Xianming Mo, Dr. Elisabeth Kowenz-Leutz, Dr. Yves Laumonnier, Frau Hong Xu und Prof. Achim Leutz ist jetzt in der amerikanischen Fachzeitschrift "Genes and Development" online (doi: 10.1101/gad.355405) erschienen.
Das Blut bildende System mit seiner Vielzahl an roten Blutkörperchen und weißen Immunzellen geht von Stammzellen im Knochenmark aus. Die Produktion und die Reifung von Blutzellen steht unter der Kontrolle einer Reihe von Genschaltern, so genannten Transkriptionsfaktoren, die das Ablesen der geeigneten Erbinformation (Gene) von der Erbsubstanz (DNA) steuern. Damit jedoch die normale Entwicklung und Funktion von Blutzellen gewährleistet ist, müssen verschiedene Gene, deren Produkte (Proteine) maßgeblich an der Ausprägung der Eigenschaften einer Zelle beteiligt sind, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in unterschiedlichen Mengen abgelesen werden.
Ein für die Blutzellentwicklung wichtiger und bei allen Wirbeltieren vorkommender Transkriptionsfaktor ist das c-Myb Protein, das zunächst die Vermehrung früher Blutvorläuferzellen und dann deren Reifung koordiniert. Mutationen in c-Myb selbst haben weit reichende Folgen auf die Blutbildung: Bereits vor mehr als 65 Jahren wurde eine Variante des Myb Transkriptionsfaktors entdeckt, welches in Geflügel Blutzellkrebs (Leukämie) auslöst. Bei diesem Prozess kommt es zur Entkopplung von Zellteilung und Zellreifung und damit zur unkontrollierten Anhäufung unreifer Blutzellen. Seither versuchen Forscher mit zellbiologischen und molekularbiologischen Methoden Einblick in die Mechanismen der Blutzellentstehung und der Leukämieentstehung zu erlangen.
Wie die MDC-Forscher jetzt zum ersten Mal zeigen konnten, kontrolliert der normale zelluläre Myb Transkriptionsfaktor das Ablesen genetischer Information nicht nur durch seine Bindung an Genorte, sondern er wechselwirkt auch mit den Proteinen, Histone genannt, die die DNA zu Chromatin verpacken, wie das Garn auf eine Garnrolle. Dadurch moduliert der Transkriptionsfaktor die Verpackungsdichte der Chromatinstruktur, die in entscheidendem Mass die Ablesbarkeit der Gene mitbeeinflusst.
Mutiertes und damit Leukämie induzierendes Myb hat jedoch diese Fähigkeit zur Veränderung der Chromatinstruktur verloren. Gleichzeitig schaltet es die Gene aus, die für die Zellreifung zuständig sind. Die Folge davon ist: die Blutvorläuferzellen vermehren sich unkontrolliert, bleiben unreif und werden zu Leukämiezellen, die ihre zukünftigen Aufgaben "vergessen" haben. In der Petrischale kann diese Blockade der Zellreifung, wie die Forscher fanden, durch Zugabe einer chemischen Substanz, dem Trichostatin A (TSA), wieder aufgehoben werden. TSA blockiert bestimmte Enzyme, die Histon Deacetylasen (HDAC), die wiederum die Verpackungseigenschaften der Histone und somit die Ablesbarkeit der Gene modifiziert. Krebsforscher testen TSA bisher im Reagenzglas und im Tierversuch. Es bleibt abzuwarten, welchen Einfluss diese neue Erkenntnis auf die Entwicklung neuer Therapien in der Medizin haben wird. Die Mutation, an Hand derer die Forscher den Mechanismus der Leukämieentstehung aufklären konnten, wurde beim Menschen bisher nicht gefunden.
*Histone H3-tail Positioning and Acetylation by the c-Myb but not the v-Myb DNA Binding SANT Domain
1 Xianming Mo, Elisabeth Kowenz-Leutz, Yves Laumonnier, Hong Xu, and Achim Leutz1
1Max-Delbrueck-Center for Molecular Medicine, Berlin; Germany
1 Corresponding author: Achim Leutz M e-mail: aleutz@mdc-berlin.de
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