Trickreiche Tumorviren: Epstein-Barr Viren verändern die Eigenschaften eines Signalproteins ihrer Wirtszellen
Viren versuchen mit zahlreichen Tricks, Gewalt über ihre Wirtszellen zu gewinnen und sie zu ihrem eigenen Vorteil umzuprogrammieren. Dr. Arnd Kieser und seine Mitarbeiter in der Abteilung Genvektoren des Helmholtz Zentrums München konnten nun in einer akt
Epstein-Barr Viren, kurz EBV, sind humanpathogene Erreger aus der Familie der Herpesviren. Fast jeder Erwachsene trägt EBV in sich; mit einer Durchseuchungsrate von über 90 Prozent zählt EBV zu den erfolgreichsten Viren überhaupt. Sie besitzen doppelsträngige DNA als Erbmaterial und gehören zu den wenigen bisher bekannten Viren, die beim Menschen unter bestimmten Bedingungen Krebs auslösen können. Hierzu gehören Lymphome, also Lymphknotenkrebs, aber auch Karzinome des Nasen-Rachenraums und Magenkrebs.
Ein durch das Virus kodiertes Protein, das latent membrane protein 1, kurz LMP1, wird für die unkontrollierte Vermehrung der EBV-infizierten Zellen und damit die Entstehung von Krebs benötigt. Arnd Kieser und sein Team untersuchen im Detail die molekulare Wirkungsweise dieses EBV-Proteins. LMP1 ist ein membranständiges Onkoprotein, das bestimmte Signalmoleküle der Wirtszellen bindet und so zur Transformation der Zellen beiträgt. Eines dieser Signalproteine ist der Faktor TRADD. TRADD steht für TNF-receptor 1-associated death domain protein. Die Wissenschaftler konnten mit eigens dafür hergestellten TRADD-Knockout-Zelllinien, bei denen beide Allele des Gens aus dem Genom menschlicher B-Zellen entfernt worden waren, zeigen, dass TRADD ein essentieller Faktor für LMP1 ist: Ohne TRADD kann LMP1 einen für die Zelltransformation wichtigen Signalweg nicht mehr aktivieren. Allerdings induziert TRADD normalerweise auch Apoptose, den programmierten Zelltod. Dies ist jedoch für die Epstein-Barr Viren kontraproduktiv, da sie ja selbst vom Tod ihrer Wirtszellen nachteilig betroffen wären. Und tatsächlich beobachteten die Wissenschaftler, dass TRADD, das durch virales LMP1-Protein aktiviert wurde, erstaunlicherweise keine Apoptose mehr induziert.
Aber wie gelingt es den Epstein-Barr Viren, speziell die Apoptose-Funktion von TRADD auszuschalten? Kieser und Mitarbeiter entdeckten, dass das virale LMP1-Protein eine einzigartige Bindungsdomäne besitzt, die an das zelluläre TRADD-Protein bindet und dessen Struktur so verändert, dass das Apoptose-Signal nicht mehr übermittelt werden kann - LMP1 maskiert also die Apoptose-Aktivität von TRADD. Diese TRADD-Bindungsdomäne wird von den 16 carboxyterminalen Aminosäuren des LMP1-Proteins gebildet und kann auch auf zelluläre Rezeptorproteine übertragen werden, wo sie den gleichen Effekt zeigt.
Epstein-Barr Viren haben in ihrer Entwicklung also eine Möglichkeit gefunden, eine unerwünschte Eigenschaft eines ansonsten für sie notwendigen zellulären Proteins gezielt auszuschalten und damit dieses Protein ihren eigenen Bedürfnisse anzupassen. Dies bietet aber auch die Chance für einen therapeutischen Ansatz. Dazu Arnd Kieser: "Da die spezielle Struktur der LMP-TRADD-Interaktion wahrscheinlich nur in EBV-infizierten Zellen vorkommt, könnte sie eventuell eine Zielstruktur zur Entwicklung von spezifischen Inhibitoren darstellen, die die transformierende Signalkette des LMP1-Onkogens unterbrechen."
Veröffentlichung:
Schneider, F., Neugebauer, J., Griese, J., Liefold, N., Kutz, H., Briseño, C., Kieser, A. (2008) The Viral Oncoprotein LMP1 Exploits TRADD for Signaling by Masking Its Apoptotic Activity. PLoS Biology January 2008, Vol. 6, Issue 1, online: http://www.plosbiology.org
Ansprechpartner:
Dr. Arnd Kieser
Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Abteilung Genvektoren
Marchioninistraße 25, D-81377 München
Tel.: 089-7099-535 / 514
E-Mail: a.kieser@helmholtz-muenchen.de
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Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Abteilung Komunikation
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Neuherberg, 15. Januar 2008
