Tödlicher Verkehrsstau in der Nervenzelle
Mäuse liefern Forschern aus Bielefeld, Ann Arbor und Braunschweig neue Erkenntnisse über Nervenkrankheiten wie ALS
Die wobbler-Krankheit der Maus und ihre Heilung durch Gentherapie. Drei Mäuse auf einem Gitter zeigen, wie gut sie klettern können: Die linke Maus hat die neurodegenerative Erbkrankheit "wobbler" (wr/wr) und kann die Gitterstäbe nicht mehr greifen wie die normale Kontrollmaus (+/+) hinten rechts. Die ebenfalls normal greifende Maus vorne rechts trägt die Erbanlagen zur wobbler-Krankheit, (wr/wr), wurde aber duch ein künstlich eingebrachtes normales Gen ("Transgen", Vps54-tg) geheilt. Dieser Versuch beweist die Identität des wobbler-Gens mit dem Vps54-Gen. Aus: Nature Genetics online2005.
Die Funktion des Vesikulären Protein-Sortierungsfaktors VPS54 beim Vesikeltransport. Gezeigt ist ein Schnitt durch einen Teil einer Säugerzelle, in der der "Rückverkehr" mikroskopisch kleiner Bläschen (Vesikel) mit ihrer Fracht (Kästchen) von der Zellmembran zum Golgi-Apparat abläuft. Der entsprechende "Hinverkehr", die Exozytose, wurde zur Vereinfachung weggelassen. Am Andocken sind zwei Erkennungskomplexe beteiligt Das bei der neurodegenerativen Erbkrankheit "wobbler" betroffene Protein VPS54 gehört zu dem links dargestellten Komplex und ist ein notwendiger Baustein für die Verankerung des Vesikels an seinem Zielort Golgimembran. Der ebenfalls notwendige, rechts in Form zweier Haken dargestellte Komplex besteht aus den sogenannten SNAREs (je eins am Vesikel und an der Golgi-Membran), die die Fusion der beiden Membranen vermitteln und von der wobbler-Mutation nicht betroffen sind. Lumen
Durch das Studium von Mäusen haben Wissenschaftler aus Deutschland und den USA einen bislang unbekannten Mechanismus für neurodegenerative Erbkrankheiten entdeckt. Ihr Ergebnis: Bei der so genannten "Wobbler-Maus", die an einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen leidet, ist ein Gen verändert, das eine wichtige Rolle bei Transport und Verteilung von Stoffen in der Zelle spielt. Der Defekt lässt sich durch die Einführung eines voll funktionsfähigen Gens heilen. An der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie geförderten Arbeit waren Forscher der Universitäten Bielefeld und Ann Arbor (Michigan, USA) sowie der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) in Braunschweig beteiligt. Ihre Ergebnisse beschreiben sie jetzt in der Online-Version der renommierten Fachzeitschrift "Nature Genetics".
Schon seit Jahrzehnten kennen Forscher die Labormaus-Mutante der "Wobbler" - englisch für "Wackler" - als Modell für die Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) beim Menschen. "Die Tiere leiden an einer fortschreitenden, von Zittern begleiteten Muskellähmung", erklärt dazu Prof. Harald Jockusch aus Bielefeld, der seit 25 Jahren an diesem Tiermodell forscht. Ursache für die tödlich verlaufende Krankheit ist das Absterben der großen motorischen Nervenzellen im Rückenmark, die die Muskeln des Bewegungsapparats kontrollieren. "Die Symptome ähneln stark denen von ALS-kranken Menschen", sagt Jockusch. "An den Wobbler-Mäusen werden deshalb auch Therapien gegen das Absterben von Nervenzellen getestet." Der betroffene Erbfaktor, das mutierte Gen, blieb jedoch unbekannt.
Die Arbeiten der Bielefelder Forscherteams um Prof. Jockusch und Dr. Thomas Schmitt-John, inzwischen Professor an der Universität Aarhus in Dänemark, zeigen jetzt: Ein Defekt in einem Gen namens Vps54 ist die Ursache für den Verlust der Nervenzellen bei der Wobbler-Maus - und dieser Befund wirft ein neues Licht auf mögliche Krankheitsmechanismen, die auch für ALS-kranke Menschen von Bedeutung sein können. Die Befunde der Bielefelder Arbeitsgruppe wurden in Zusammenarbeit mit Dr. Andreas Lengeling von der GBF und Prof. Miriam Meisler aus Ann Arbor gewonnen.
"Im Inneren unserer Körperzellen spielt sich ein reger Containertransport ab", erklärt Schmitt-John dazu weiter. "Die Container sind mikroskopisch kleine Membranbläschen." Bei der Vielzahl verschiedener Transportgüter mit Funktionen an verschiedenen Orten müssen Ladung, Transportrichtung und Zieladresse genau abgestimmt sein. Die Zielfindung des richtigen Container-Terminals wird durch passgenaue Erkennungsmoleküle vermittelt: die "Vesicular protein sorting factors", kurz Vps. Der Bauplan für eines dieser Moleküle ist im Gen Vps54 gespeichert. Ist es defekt, können die Vesikel ihr Ziel nicht finden. Warum der resultierende "Verkehrsstau" innerhalb der Zelle zu einer Nervenschädigung führt, ist noch nicht vollständig verstanden. "Vermutlich sind Nervenzellen gegen Störungen der Stoffverteilung ganz besonders empfindlich, weil sie ständig Signalstoffe austauschen", erläutert GBF-Wissenschaftler und Projektpartner Dr. Andreas Lengeling. Was die Forscher hoffen lässt: "Wenn man Wobbler-Mäusen ein funktionierendes Vps54-Gen einführt", berichten Meisler und Lengeling, "werden sie von ihrer Krankheit geheilt. Für den Menschen könnten die beschriebenen Fortschritte in der Grundlagenforschung die Möglichkeit neuer Therapieansätze bringen.
Ausführliche Informationen bietet der Originalartikel: Thomas Schmitt-John, Carsten Drepper, Anke Mußmann, Phillip Hahn, Melanie Kuhlmann, Cora Thiel, Martin Hafner, Andreas Lengeling, Peter Heimann, Julie M. Jones, Miriam H. Meisler & Harald Jockusch: Mutation of Vps54 causes motoneuron disease and defective spermiogenesis in the wobbler mouse, in: Nature Genetics online 2005
Kontakt:
Prof. Dr. Harald Jockusch, Tel.: 07664 408004; Fax: 07664 619948; E-Mail: h.jockusch@uni-bielefeld.de
Prof. Dr. Thomas Schmitt-John, Aarhus University, DK-8000 Aarhus C Tel.: 0045 89 422 629; Fax: 0045 8619 6500, E-Mai: tsj@mb.au.dk
