Mit dem Tandem gegen Brustkrebs
Die Suche nach neuen Medikamenten gegen Krebserkrankungen steht nach wie vor ganz oben auf der To-do-Liste der Pharmaforscher. Eine noch junge Variante sind polymere Chemotherapeutika, Wirkstoffe, die an ein "Rückgrat" aus langen Kettenmolekülen geknüpft werden. Ein britisches Team geht nun noch einen Schritt weiter und pfropft zwei verschiedene Pharmaka auf ein gemeinsames Rückgrat. Auf diese Weise zu einer Art molekularer Tandemfahrer vereint, sollen ein Cytostatikum und ein Hormontherapeutikum synergistisch den Kampf gegen den östrogenabhängigen Brustkrebs aufnehmen.
Die "polymere Darreichungsform" von Chemotherapeutika bietet Vorteile: Die sperrigen Moleküle dringen nicht so leicht aus dem Blut in gesundes Gewebe ein wie kleine Moleküle. Die Tumorzellen dagegen erreicht der Wirkstoff auch in dieser Form gut genug, denn die frisch gebildeten Blutgefäße von Tumoren sind deutlich durchlässiger als normale Adern - das gesunde Gewebe wird geschont. An Polymerketten gebunden sind Wirkstoffe weniger toxisch als in ihrer freien Form. Zudem können sie nicht so leicht von den Resistenzmechanismen der Tumorzellen "geknackt" werden. Das erste synthetische Polymer-Chemotherapeutikum, das die klinische Testphase erreichte, war ein Konjugat aus dem gut verträglichen N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid und dem bewährten Cytostatikum Doxorubicin (Dox). Um dessen Wirksamkeit bei Brustkrebs zu erhöhen, so die Idee des Teams um Ruth Duncan und María J. Vicent, sollte es mit einem weiteren Wirkstoff kombiniert werden, einem Hormontherapeutikum. Denn die Mehrheit der Brustkrebsfälle zählt zum hormonabhängigen Typus: Östrogen fördert das Wachstum des Tumors. Dabei sind die Tumorzellen nicht auf eine Östrogenzufuhr von "außen" angewiesen, sie produzieren das Hormon selber. Ein Weg, um die Wirkung von Östrogen auf den Tumor zu unterbinden, ist die Hemmung seiner Biosynthese mit einem Aromatase-Hemmstoff.
Und so knüpften die Forscher das Cytostatikum Dox und den Aromatase-Hemmer Aminoglutethimid an ein gemeinsames Polymer-Rückgrat. Eine wichtige Rolle kommt dabei den Verbindungsstücken zu, kurzen maßgeschneiderten Peptidketten, über die die Wirkstoffe an das Rückgrat gebunden werden. Während des Transports durch die Blutgefäße und der Aufnahme in die Zellen sollen sie die Wirkstoffmoleküle fest am Rückgrat halten. In der Zelle müssen sie sich dann durch Enzyme spalten lassen, damit die Wirkstoffe freigesetzt werden.
"Unser Polymerkonjugat," sagt Duncan, "das erstmals Hormontherapie und Chemotherapie kombiniert, war gegenüber einer Tumorzelllinie deutlich cytotoxischer als eine Mischung aus den beiden einzelnen Wirkstoffen in polymerer Form."
Kontakt: Prof. Dr. Ruth Duncan
Dr. María J. Vicent
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Angewandte Chemie Presseinformation Nr. 21/2005
Angew. Chem. 2005, 117
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