Segmentale Ausbildung dermatologischer Krankheitsbilder
Segmentale Ausbildung dermatologischer Krankheitsbilder
Gottron-Just-Wissenschaftspreis 2003
Am 10. Dezember 2003 wird zum zehnten Mal der Gottron-Just-Wissenschaftspreis verliehen, den Universität und Stadt Ulm im Dreijahresturnus ausschreiben und der mit 7.500 Euro dotiert ist. Der Preis würdigt herausragende wissenschaftliche Leistungen auf dem Gebiet der genetisch bedingten Hauterkrankungen. Er wurde von dem Ulmer Dermatologen Dr. Günter Tiedemann gestiftet. Benannt ist er nach dem Genetiker Günther Just (1892-1950), und dem Dermatologen Heinrich Adolf Gottron (1890-1974), die beide Ordinarien der Universität Tübingen waren. Den Gottron-Just-Wissenschaftspreis 2003 erhalten Dr. med. Meral Julia Arin, Köln, sowie die Arbeitsgruppe Dr. Pamela Poblete-Gutiérrez, Dr. med. Tonio Wiederholt und PD Dr. med. Jorge Frank, RWTH Aachen.
Dr. med. Meral Julia Arin, Wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Universität Köln, wird für die Aufklärung der Ursache von Mosaikdermatosen am Mausmodell für Epidermolytische Hyperkeratose ausgezeichnet.
Die Epidermolytische Hyperkeratose (EHK) ist eine autosomal dominant vererbte Hauterkrankung, die durch Mutationen in den Keratin-Genen K1 und K10 hervorgerufen wird. Die Bildung der mutierten Keratine führt zu einem Zusammenbruch des Keratinstützgerüstes in den höheren Schichten der Oberhaut. Dadurch kommt es zur Blasenbildung der Haut mit schwerwiegendem Krankheitsverlauf bis hin zum Tod. Mosaikformen von EHK sind dadurch gekennzeichnet, daß krankhafte Hautareale neben gesunder Haut auftreten. Dies ist durch Mutationen bedingt, die während der Embryonalentwicklung entstehen. Da nicht alle Zellen des Embryos von dieser Mutation betroffen sind, kommt es zu einer segmentalen Anordnung der Hautveränderungen.
Um die zellulären und molekularen Mechanismen zu untersuchen, die bei der Ausbildung dieses segmentalen Phänotyps eine Rolle spielen, hat Dr. Arin ein induzierbares genetisches Mausmodell entwickelt, das die Induktion des EHK-Phänotyps in einem umschriebenen Areal der Haut erlaubt. Es wurde also ein genetisches System geschaffen, das nicht die gesamte Haut betrifft, sondern das es erlaubt, die Mutation in einem umschriebenen Areal der Haut zu aktivieren und so die Blasenbildung (Phänotyp) zu induzieren.
Die Untersuchungen ergaben, daß durch Auftragen eines Progesteron-Antagonisten auf ein umschriebenes Areal der Haut dieser Mäuse der EHK-Phänotyp induziert werden kann. Durch die Induktion der EHK-Läsionen in einem umschriebenen Bezirk der Haut zeigte sich eine segmentale Anordnung der Hautveränderungen, wie man sie bei segmentalen Formen autosomal dominanter Genodermatosen findet. Der Krankheitsverlauf entsprach dem des Menschen, zunächst mit Blasenbildung, später mit der Entwicklung von Verhornungsstörungen (Hyperkeratosen). Dieses Mausmodell klärt also erstmals die zellulären Mechanismen auf, die bei der Entstehung von segmentalen Manifestationen autosomal dominanter Hautkrankheiten eine Rolle spielen und verständlich machen, warum bestimmte Mutationen in der Oberhaut zu einer Mosaikform führen.
Die Arbeitsgruppe Dr. Pamela Poblete-Gutiérrez, Dr. med. Tonio Wiederholt, PD Dr. med. Jorge Frank, Hautklinik der Rheinisch-Westfälischen TH Aachen, erhält den Gottron-Just-Preis 2003 für ihre Arbeiten zum postzygoten Verlust der Heterozygotie in Hautarealen entlang der Blaschko-Linien beim Morbus Hailey-Hailey.
Der Morbus Hailey-Hailey ist eine autosomal dominant vererbte Hauterkrankung, die sich üblicherweise in der dritten bis vierten Lebensdekade mit Erythemen, Bläschen und Erosionen manifestiert, bevorzugt in den Axillen (Achselhöhlen) sowie inguinal (in der Leistengegend). Die Verteilung der Hautveränderungen ist, wie auch bei anderen autosomal dominant vererbten Genodermatosen, in der Regel symmetrisch, so daß sich ein diffuser Phänotyp ausbildet. Dieses Krankheitsbild stellt das Resultat einer Keimbahnmutation auf dem ATP 2C1-Gen auf Chromosom 3q21-q24 dar. In den letzten Jahren sind jedoch mehrere Fälle veröffentlicht worden, die darauf hindeuten, daß es Ausnahmen von dieser krankheitsbildlichen Regel gibt. In diesen Fällen manifestierte sich die Erkrankung nicht diffus, sondern in Form von segmental angeordneten, streifen- oder bandförmigen Hautveränderungen. Diese Beobachtungen führten zu einer neuen Theorie über die genetische Basis segmentaler Genodermatosen.
Dr. Frank und Mitarbeiter haben in ihrer Arbeit erstmalig versucht, diese genetische Interpretation auf zellulärer und molekularer Ebene zu belegen. Dies gelang der Arbeitsgruppe, die herausfand, daß der sogenannten segmentalen Typ-2-Manifestation des Morbus Hailey-Hailey ein auf Rekombination (Neukombination von Genen) beruhender genetischer Mechanismus zugrunde liegt. Damit kann die genetische Basis für die segmentale Ausbildung des Krankheitsbildes als bewiesen gelten. Zukünftige Untersuchungen an weiteren autosomal dominanten Hauterkrankungen mit segmentaler Typ-2-Manifestation müssen zeigen, ob die hier aufgedeckten genetischen Pathomechanismen auch für diese zutreffen.
