Rolle von Vitamin D3 für das Auftreten der "Graft-versus-Host Disease"
Allogene Transplantationen von hämatopoetischen Stammzellen werden in zunehmendem Maße zur Therapie von Erkrankungen des Knochenmarkes eingesetzt. Sie sind jedoch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden, die vor allem durch das Auftreten einer immunologischen Reaktion gegen den Patienten (akute und chronische "Graft-versus-Host Disease") bedingt ist. Bei der "Graft-versus-Host Disease" kommt es zu einer Reaktion des neuen Immunsystems des Spenders gegen Gewebe des Patienten, mit der Folge einer Schädigung der betroffenen Organe (Leber, Haut, Lunge, Speicheldrüsen). Die "Graft-versus-Host Disease" wird vor allem durch bestimmte Immunzellen (T-Lymphozyten) im Transplantat verursacht.
1,25-Dihydroxyvitamin D3 wirkt neben seiner bekannten Funktion als Regulator des Kalziumstoffwechsels in vielfältiger Weise auf Differenzierung, Wachstum und Funktion von Immunzellen. Auf T- Lymphozyten wirkt 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibierend und diese immunsuppressiven Wirkung wurde auch in vivo gezeigt, da ein Vitamin D Analog im Tiermodell erfolgreich die "Graft-versus-Host Disease" Symptomatik vermindern kann. Vermittelt werden die Effekte von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 über einen intrazellulären Vitamin D Rezeptor. Ein bestimmter Typ des Vitamin D Rezeptors erhöht das Risiko für eine schwere "Graft-versus-Host Disease" und korreliert mit einer erhöhten Mortalität bei der allogenen Knochenmarkstransplantation.
Wir konnten außerdem zeigen, dass der Serumspiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in einer frühen Phase der Knochenmarkstransplantation signifikant abfällt und sehr niedrige Serumspiegel fanden sich vor allem bei Patienten mit höhergradiger "Graft-versus-Host Disease". Ziel diese Projektes ist es einen direkten Zusammenhang zwischen 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Spiegel und dem Auftreten der "Graft-versus-Host Disease" zu dokumentieren. Hierzu wollen wir u.a. die Regulation der 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Synthese durch Medikamente zu analysieren, die normalerweise während oder vor der Transplantation zum Einsatz kommen. Da die Synthese von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 über das Enzym 1a-Hydroxylase gesteuert wird, wollen wir außerdem untersuchen ob bestimmte Formen dieses Enzyms mit dem Auftreten einer "Graft-versus-Host Disease" korrelieren. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen könnten eine Vorhersage über Auftreten der "Graft-versus-Host Disease" erlauben und somit ein therapeutisches Eingreifen ermöglichen.
