Präzisere Risikoeinschätzung von Tumoren durch molekulare Faktoren und neue Bioinformatik
Die Risikoeinschätzung von Tumorpatienten erfolgt in der Klinik nach wie vor nahezu ausschließlich nach morphologischen Kriterien, des Tumors, seiner Invasionstiefe, Lymphknotenbefall, und Fernmetastasen. Auch therapeutische Entscheidungen werden hauptsächlich nach wie vor anhand dieser Kriterien gefällt. Dies hat zur Folge, dass das individuelle Risiko eines einzelnen Tumorpatienten, welches auch durch die individuellen biologischen und molekularen Eigenschaften des einzelnen Tumors bestimmt sein kann, immer noch gelegentlich unter- oder überschätzt wird. Entsprechend werden möglicherweise bestimmte Tumorpatienten mit etablierten Therapiemöglichkeiten wie Chemo- oder Strahlentherapie über- oder untertherapiert. Dies und die Tatsache, dass zunehmend neue zielgerichtete molekulare Therapiemöglichkeiten entwickelt werden, impliziert die Notwendigkeit, auch molekulare Parameter als präzisere Risikodiagnostika zunehmend in die Stadieneinteilung von Tumorerkrankungen (Staging) zu integrieren.
In einem von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt gelang es Frau Professor Heike Allgayer von der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, und dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg, sowie Frau Professor Nadia Harbeck und Herrn Dr. Ronald Kates aus dem Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, unter Verwendung ausgewählter molekularer Faktoren, die insbesondere die Invasion und Metastasierung von Tumorerkrankungen steuern, als auch unter Verwendung einer von Herrn Dr. Kates neu entwickelten Bioinformatik, die auf neuronaler Netztechnologie basiert, für verschiedene Tumorerkrankungen präzisere Staging-Modelle zu definieren, die eine präzisere Risikoeinschätzung von Patienten ermöglichen und auch neue Hochrisikogruppen von Tumorpatienten definierten. Die angewendete neuronale Netztechnologie zeigte sowohl beim Magen- als auch beim Dickdarmkarzinom allein unter Verwendung klassischer klinischer Kriterien eine Präzisierung der Stadieneinteilung im Vergleich zur etablierten klinischen Klassifikation nach UICC. Für das Ovarialkarzinom wurde mit Hilfe von Kallikreinen, sowie dem u-PA-System (wesentliche Faktoren der Invasion und Metastasierung) ein Scoring-Verfahren definiert, anhand dessen der operative Erfolg mit hoher Treffsicherheit vorhergesagt werden kann. Auch bei Brustkrebs zeigte die Gruppe für Patientinnen mit befallenen Lymphknoten einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer bestimmten Variante des FGF-Rezeptors und einem schlechteren Ansprechen auf adjuvante systemische Therapie.
Für Patienten mit Dickdarmkarzinom zeigten die Autoren zunächst in Arbeiten, die an Tumor- und Normalgeweben von Patienten durchgeführt wurden, dass bestimmte molekulare Regulatoren des Urokinase-Rezeptorgens (u-PAR, ein entscheidender Faktor der Tumorprogression und Metastasierung) in einer relevanten Subgruppe von Patienten hauptsächlich im Tumorgewebe, nicht jedoch in korrespondierendem Normalgewebe aktiv sind. Es handelt sich hierbei hauptsächlich um sogenannte Transkriptionsfaktoren, die die Übersetzung des Gens im mRNA regulieren. Insbesondere bei Patienten, bei denen die Expression von Urokinase-Rezeptor durch die Transkriptionsfaktoren AP-1, Sp1 und einen AP-2-ähnlichen Faktor gleichzeitig reguliert sind, konnte die Gruppe eine besonders ungünstige Prognose feststellen. In zusätzlichen grundlagenorientierten Arbeiten zeigte die Arbeitsgruppe um Professor Allgayer außerdem verschiedene neue molekulare Regulationsmechanismen des u-PAR auf, die teilweise über die genannten Transkriptionsfaktoren mediiert werden. So zeigte sie beispielsweise erstmals eine Regulation des u-PAR durch das gerade neu entdeckte Tumorsuppressorgen Pdcd4, sowie das Onkogen Src. Die Regulation des u-PAR durch diese molekularen Faktoren hatte zusätzlich in vivo einen Einfluss auf verschiedene Teilschritte der Metastasierung, unter anderem der Gefäßinvasion. Diese Arbeiten eröffnen potentiell neue Strategien zur Hemmung der Invasion und Metastasierung von Tumorerkrankungen.
In einer aufwendigen Studie an resezierten Tumor- und Normalgeweben von Patienten mit Dickdarmkrebs analysierte die Arbeitsgruppe schließlich alle genannten Regulatoren des u-PAR und konnten dadurch wiederum erste molekulare Staging-Modelle definieren, die neue Hochrisikogruppen beim Dickdarmkrebs herausarbeiteten. Insbesondere konnte durch die Aktivierung von u-PAR durch Sp1-Transkriptionsfaktor eine besondere Hochrisikogruppe innerhalb der vermeintlich günstigen Gruppe der kurativ operierten Patienten neu definiert werden, die sich hinsichtlich ihrer Überlebenswahrscheinlichkeit überraschenderweise genauso ungünstig darstellte, wie Patienten, bei denen nicht einmal eine kurative und komplette operative Tumorentfernung möglich gewesen war.
Solche und weitere im Rahmen der Wilhelm-Sander-Förderung durchgeführte Arbeiten können in Zukunft dazu dienen, nicht nur das individuelle Risiko des einzelnen Tumorpatienten anhand von molekularen Parametern präziser vorherzusagen und Patienten gezielter nach Auftreten einer Tumorerkrankung zu überwachen, sondern eine Diskussionsgrundlage bieten für eine Neuüberlegung etablierter therapeutischer Strategien bei entsprechenden Patientengruppen. Die Entscheidung, welcher Tumorpatient in Zukunft mit welcher Art von etablierter Therapie (Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie) oder auch neuen molekularen Therapiestrategien behandelt wird, kann durch solche und weitere Arbeiten mit definiert werden.
Professor Heike Allgayer, Professor Nadia Harbeck und Dr. Ronald Kates,
Mannheim/Heidelberg und München
Kontakt: Abt. Experimentelle Chirurgie
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim
Telefon: 0621 383 22 26
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 160.000 ¤.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen: www.wilhelm-sander-stiftung.de
