Neues über die Kontrolle der Immunabwehr
Die fehlerhafte Regulation von Genen ist ein Hauptgrund für die Entstehung von unterschiedlichen Krankheiten, insbesondere Krebs. Über den Ablauf der Genregulation in Immunzellen haben Wissenschaftler von der Universität Würzburg nun neue Erkenntnisse gewonnen.
Klassischer Aktivierungsweg der Rel/NF-kB-Transkriptionsfaktoren (links) und neu entdeckter Weg (rechts). Grafik: Marienfeld und Neumann
Für die Regulation der Genaktivität sind bestimmte Proteine verantwortlich, die so genannten Transkriptionsfaktoren. Im Falle der Immunantwort spielt die Klasse der Rel/NF-kB-Faktoren eine zentrale Rolle. Die Kontrolle ihrer Aktivität ist hierbei von entscheidender Bedeutung, weil eine Fehlregulation die gesamte Immunabwehr des Körpers stören würde.
Kontrolliert werden diese für die Immunantwort so wichtigen Faktoren wiederum durch Proteine, und zwar hauptsächlich durch die so genannten Inhibitor-Proteine (IkB's). Diese sind ausschließlich im Zytoplasma der Zelle zu finden: Sie binden an die NF-kB-Faktoren und sorgen dafür, dass diese nicht in den Zellkern gelangen können, um dort die Gene zu regulieren. Wird die Zelle aber von außen stimuliert, dann werden die Inhibitorproteine von Enzymen abgebaut und die nunmehr freien NF-kB-Faktoren können in den Zellkern wandern, um dort ihre Aufgabe zu erfüllen.
Neben diesem grundlegenden Ablauf der NF-kB-Kontrolle gibt es noch andere Mechanismen. Einen solchen haben Dr. Manfred Neumann und Ralf Marienfeld vom Pathologischen Institut der Universität Würzburg identifiziert. Die Wissenschaftler haben sich mit dem RelB-Faktor befasst, der innerhalb der NF-kB-Familie eine Sonderstellung einnimmt: Er befindet sich bereits dann im Zellkern bestimmter Immunzellen, wenn diese noch nicht stimuliert wurden. Das erklären die Forscher unter anderem damit, dass RelB offensichtlich nicht strikt der Kontrolle durch die Inhibitor-Proteine unterliegt.
Auch nach der Stimulation von T-Zellen, die für die zelluläre Immunantwort wichtig sind, zeigte RelB ein sonderbares Verhalten: Als einziger NF-kB-Faktor verschwand er vorübergehend. Dieses Verschwinden konnten die Würzburger Forscher unterbinden, wenn sie die Enzyme hemmten, die den Abbau der Inhibitor-Proteine bewerkstelligen: "Offensichtlich handelt es sich also auch hier um einen durch Signale in Gang gesetzten Abbau, der Ähnlichkeiten zur IkB-Degradation aufweist", so Dr. Neumann.
Tatsächlich haben die Wissenschaftler nachgewiesen, dass - wie beim Abbau der Inhibitor-Proteine - die enzymatische Verknüpfung des RelB-Moleküls mit Phosphatgruppen auch für dessen Abbau von entscheidender Bedeutung ist. Wurden im RelB-Molekül zwei Aminosäuren geändert, die als Empfänger der Phosphatgruppen dienen, so wurde der Abbau vollständig unterbunden. Allerdings gibt es zwischen beiden Proteinen auch Unterschiede, was ihre Anbauwege anbelangt: So führen nicht alle äußeren Reize, die den Abbau der Inhibitor-Proteine bewirken, auch zur Degradation von RelB.
Die große Bedeutung, die der RelB-Abbau für die Regulation von NF-kB-Transkriptionsfaktoren hat, offenbarte sich zudem in Experimenten, bei denen RelB in Zellen künstlich verstärkt produziert wurde. Je nachdem, mit welchem anderen NF-kB-Faktor sich RelB verbindet, kann der dabei entstehende Komplex bestimmte Gene aktivieren, andere dagegen hemmen. Die Würzburger Forscher nehmen an, dass diese Eigenschaften von großer Bedeutung für die Kontrolle der Immunabwehr des menschlichen Körpers sind. Ihre Arbeiten werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.
Weitere Informationen: Dr. Manfred Neumann, T (0931) 201-3495, Fax (0931) 201-3429, E-Mail:
path018@mail.uni-wuerzburg.de
