Metastasen von Kolonkarzinomen wurden im Labor zurückgebildet
Wissenschaftler des Weizmann Instituts haben die metastatischen Eigenschaften von Dickdarmkrebszellen in einem Reagenzglas wieder zurückbilden können. Diese Forschungsergebnisse, die im "The Journal of Cell Biology" in der Ausgabe vom 24. November veröffentlicht wurden, decken einen Schlüsselprozess in der Metastase von Dickdarmkrebszellen auf und erwecken die Hoffnung, dass sich spezifische Medikamente entwickeln lassen, die das invasive Verhalten von metastatischen Dickdarmkrebszellen verhindern bzw. zurückbilden können. In der westlichen Welt zählt Dickdarmkrebs bei Männern zur zweithäufigsten und bei Frauen zur dritthäufigsten Krebserkrankung.
Unter Leitung von Prof. Avri Ben-Ze`ev von der Abteilung für Molekulare Zellbiologie haben die Forscher festgestellt, dass das invasive Verhalten der Dickdarmkrebszellen mit der Funktionsstörung des Adhäsionsmechanismus ("Zellkleber") zusammenhängt.
Die Zellen werden durch "Klebemoleküle" zusammengehalten, darin einbegriffen sind zwei Schlüsselmoleküle, Beta-Catenin und E-Cadherin, die sich nahe der Zelloberfläche befinden. Beta-Catenin hat auch noch eine weitere Funktion: befindet es sich im Zellkern, reguliert es die Genexpression. Beta-Catenin ist dafür bekannt, dass es in verschiedene Krebsarten, einschliesslich Dickdarmkrebs, eine Rolle spielt, indem es Gene, deren Identität zumeist unklar ist, anomal aktiviert. In vorherigen Forschungen konnte Ben-Ze`evs Team einige dieser Gene identifizieren, die zur Entwicklung humaner Melanome und des Kolonkarzinoms beitragen.
Die Wissenschaftler haben jetzt herausgefunden, dass auch im Zellkern einer metastatische Dickdarmkrebszelle anomal grosse Mengen von Beta-Catenin im Zellkern befinden, die plötzlich eine Reduzierung der Zelladhäsion bewirken. Auf diese Weise kann die Zelle sich vom Gewebe loslösen und abwandern, um in einer entfernten Stelle einen weiteren Tumor zu bilden. Beta-Catenin bewirkt dies im Zellkern durch die Aktivierung eines Gens namens Slug. Slug unterbindet die Produktion von E-Cadherin, dem Partner von Beta-Catenin bei der Zelladhäsion. Die geringe Menge an E-Cadherin hindert die Zelle daran, sich an benachbarte Zellen anzuhaften. Die Zelle nimmt eine "schiffsähnliche" Form an, löst sich aus dem Zellverband und dringt sie in Nachbargewebe ein, bis sie schliesslich in die Blutbahn gelangt. Diese abgewanderte Krebszelle kann mit der Zeit einen neuen Tumor bilden, indem sie über die Blutbahnbin entfernte Gewebe eindringt und sich dort vervielfältigt.
Ben-Ze`evs Team entdeckte, dass eine solche Dickdarmkrebszelle, sobald sie sich in einem dicht gedrängten Umfeld weiterer solcher Zellen befindet (egal ob im Körper oder im Labor), minimale Mengen von E-Cadherin in der Zelle das Beta-Catenin im Zellkern rekrutieren und auf diese Weise der Prozess des Aneinanderklebens beginnen kann. Geringe Mengen an Beta-Catenin im Zellkern resultieren in eine verminderte Slug-Produktion (und eine erhöhte E-Cadherin-Produktion), die dazu führt, dass die Zellen zusammenkleben und sich gewebeartig anordnen, wobei sie ihre metastatischen Eigenschaften verlieren. Hierbei handelt es sich genau um den Prozess, von dem die Wissenschaftler hoffen, ihn in Patienten herbeiführen zu können, um Metastasen zu blockieren.
"Die Tatsache, dass sich der Invasivprozess des Dickdarmkrebs zurückbilden lässt, ist überraschend," sagt Ben-Ze`ev. "Es stellt einen Hoffnungsschimmer für die Entwicklung eines Medikaments dar, dass durch ein Anpeilen von Slug eine Rückbildung des metastatischen Prozesses oder gar seine zukünftige Verhinderung bewirkt."
Prof. Avri Ben-Ze`evs Forschung wird finanziell unterstützt von dem M.D. Moross Institute for Cancer Research, dem Yad Abraham Center for Cancer Diagnostics and Therapy und der bereits verstorbenen Maria Zondek. Prof. Ben-Ze`ev hält den Samuel-Lunenfeld-Reuben-Kubin-Lehrstuhl für Genetik.
