Wie der Körper Autoimmunreaktionen verhindert - Möglicher Ansatzpunkt auch für Tumortherapien
Diabetes mellitus Typ 1, Schuppenflechte, Multiple Sklerose und auch bestimmte Formen des Haarausfalls: Die Liste der Autoimmunerkrankungen des Menschen ließe sich lange fortsetzen. In all diesen Fällen richtet sich die Abwehrreaktion des Organismus gegen körpereigene Zellen oder Gewebe. Als Ursache der fehlgerichteten Immunreaktion werden entsprechende genetische Anlagen in Kombination mit Umweltfaktoren vermutet. Verantwortlich für den Angriff sind dann in erster Linie für die Immunabwehr wichtige Abwehrfaktoren, die T-Zellen. Im gesunden Körper werden sie, wenn sie auf körpereigene Strukturen reagieren, in der Thymusdrüse vernichtet. Ein internationales Forscherteam um Professor Thomas Brocker, Institut für Immunologie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, konnte nun einen weiteren Mechanismus zur Prävention nachweisen. Wie in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift "Immunity" berichtet, findet in den Lymphknoten und der Milz beständig eine Art Qualitätskontrolle statt, die sicherstellt, dass keine Abwehrreaktion gegen körpereigene Strukturen entsteht. "Dieser Befund könnte die Grundlage für neue Behandlungen gegen Autoimmunerkrankungen sein, möglicherweise aber auch Tumortherapien effektiver gestalten", so Brocker.
Autoreaktive T-Zellen heißen die Immunfaktoren, die auf körpereigene Strukturen reagieren und diese wie gefährliche Krankheitserreger bekämpfen. Ohne Behandlung können manche dieser Abwehrreaktionen zur Zerstörung von Organen und auch zum Tode führen. Die T-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und werden im Knochenmark gebildet. Ein Molekül an ihrer Oberfläche, der T-Zell-Rezeptor, erkennt hochspezifisch eine andere molekulare Struktur, das so genannte Antigen, und dockt daran an. Weil die Rezeptoren mit ihrer Fähigkeit zur Antigenerkennung aber nicht zielgerichtet, sondern zufällig produziert werden, müssen die T-Zellen in einem nachfolgenden Schritt sortiert werden. Die Selektion findet im Thymus statt. Dieses zweilappige Organ liegt im oberen Bereich des Brustkorbs und testet jede einzelne T-Zelle: Gefährliche Einzelgänger, die möglicherweise eine Abwehrreaktion gegen körpereigenes Material provozieren könnten, werden dabei vernichtet.
T-Zellen werden aber auch noch ein zweites Mal getestet, und zwar in den peripheren lymphatischen Organen des Körpers: Es sind vor allem die Lymphknoten und die Milz, in denen diese ständige Qualitätskontrolle abläuft. Zuständig dafür sind die dendritischen Zellen. Diese hochspezialisierte Zellart ist auch beteiligt an der so genannten Antigenpräsentation. Dabei werden Antigene - also fremde oder körpereigene Moleküle - den T-Zellen gezeigt, so dass diese gegebenfalls darauf reagieren können. Die dendritischen Zellen wandern aber auch aus Geweben und Organen, etwa Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse, Lunge und Haut, kontinuierlich in die Lymphknoten ein und bringen dabei Gewebsmaterial mit. Die körpereigenen Proteine werden dort dann auf geeignete Weise den T-Zellen präsentiert. "Wenn die Immunzellen spezifisch körpereigene Proteine erkennen können, sind sie potentiell gefährlich und werden inaktiviert oder abgetötet", sagt Brocker. "Dieser Mechanismus neutralisiert also T-Zellen unseres Körpers, die das Potential besitzen, körpereigene Proteine zu erkennen und etabliert auf diesem Weg eine lebenswichtige periphere Toleranz."
Möglich ist dies unter anderem dank der Fähigkeit der dendritischen Zellen zur Kreuzpräsentiation: Sie können also mit Hilfe spezieller Mechanismen körpereigene Gewebsproteine aufnehmen, diese von den Geweben in die Lymphorgane transportieren und dort den so genannten Killer-T-Zellen präsentieren. Für die vorliegende Arbeit erzeugten die Forscher genetisch veränderte Mäuse, deren dendritische Zellen gezielte Defekte bei der Aufnahme und Kreuzpräsentation von körpereigenen Proteinen zeigen. "In diesen Tieren blieb die periphere Toleranzinduktion aus", berichtet Brocker. "Damit konnten autoreaktive T-Zellen akkumulieren und Autoimmunerkrankungen induzieren. Unsere Befunde zeigen erstmals, dass dieser aktive Prozess im Optimalfall T-Zellen entschärft und so das Entstehen von Autoimmunerkrankungen verhindert - und dass dendritische Zellen dabei eine zentrale Rolle spielen. Andererseits erklärt dies auch, warum es so schwer ist, eine Immunantwort gegen Tumoren zu erzeugen: Diese bestehen schließlich vornehmlich aus körpereigenem Material. Letztlich könnten unsere Ergebnisse also zu neuen Behandlungen von Autoimmunantworten führen, möglicherweise aber auch zur Verbesserung von Tumortherapien."
Publikation:
"Constitutive Crossrepresentation of Tissue-Antigens by Dendritic Cells Controls CD8+ T Cell Tolerance In Vivo",
Nancy Luckashenak, Samira Schroeder, Katrin Endt, Darja Schmidt, Karsten Mahnke, Martin F. Bachmann, Peggy Marconi, Cornelia A. Deeg, and Thomas Brocker,
Immunity, Bd. 28, Ausgabe 4, 11. April 2008,
DOI: 10.1016/; PII
Ansprechpartner:
Professor Dr. Thomas Brocker
Institut für Immunologie der LMU
Tel.: 089 / 2180 - 75674
Fax: 089 / 2180 - 9975674
E-Mail: brocker@lmu.de
Web: http://immuno.web.med.uni-muenchen.de
