Falsch gefaltet: Forscher erklären Polypenbildung im Darm von Kindern
Die Juvenile Polyposis ist eine Erkrankung, bei der sich schon im Kindes- und Jugendalter Polypen im Darm bilden. Diese unkontrollierten Wucherungen können später Darmkrebs auslösen. Wissenschaftler vom Biozentrum der Universität Würzburg haben jetzt nachgewiesen, dass die Krankheit durch mutationsbedingte Strukturveränderungen eines Proteins hervorgerufen werden kann. Ihre Erkenntnisse sind im "Journal of Biological Chemistry" publiziert.
So sieht das Protein BMPR-IA aus, das als Rezeptor eine wichtige Rolle im Organismus spielt. Bei der Krankheit Juvenile Polyposis ist das Protein an drei Stellen mutiert (rot, schwarz und blau markiert).
Bild: Thomas D. Müller
Schon im Jahr 2004 wurden bei Patienten mit Juveniler Polyposis mehrere Mutationen in einem Gen identifiziert, das den Bauplan für das Protein BMPR-IA enthält. Dieses Protein erfüllt in der Darmschleimhaut eine wichtige Funktion: Es sorgt dafür, dass gealterte Zellen auf bestimmte Signale von außen richtig reagieren - indem sie absterben. Dieser Mechanismus ist sinnvoll, denn die Darmschleimhaut erneuert sich ständig. Sie würde ins Uferlose weiterwachsen, wenn sie nicht gleichzeitig ältere Zellen entsorgen würde, und zwar in einem geordneten Prozess, dem programmierten Zelltod.
Bei vielen Patienten mit Juveniler Polyposis allerdings funktioniert das Protein BMPR-IA nicht mehr richtig. "Wir haben gezeigt, dass zwei der bekannten Mutationen die Faltung und damit die biologische Aktivität des Proteins stark beeinträchtigen", erläutert Thomas D. Müller vom Würzburger Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften. Die falsch gefalteten Proteine können sich nicht mehr mit ihrem molekularen Partner verbinden, einem Protein namens BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein-2). So wird dessen Signal, das den programmierten Zelltod auslösen soll, nicht ins Innere der Zelle übertragen. In der Folge bildet die Darmschleimhaut unkontrolliert Polypen.
Für eine Therapie haben diese Erkenntnisse momentan noch keine Konsequenzen. "Wenn man so ins Erbgut der Patienten eingreifen könnte, dass wieder ein korrekt gefaltetes Protein entsteht oder wenn man dieses direkt in den Körper einschleusen könnte, müsste sich der Defekt korrigieren lassen", meint Müller. "Allerdings ist die Gentherapie immer noch mit großen Risiken verbunden und daher in nächster Zukunft in diesem Fall noch nicht anwendbar."
Müller und seinem Team geht es aber auch nicht darum, einen Therapieweg bei Juveniler Polyposis zu finden. Vielmehr wollen sie ganz allgemein die Struktur von Proteinen und von Protein-Protein-Komplexen aufklären. Im Zusammenhang mit den jetzt veröffentlichten Ergebnissen hatten sich die Würzburger mit BMP-2 beschäftigt. Dieses Protein wurde ursprünglich über seine Eigenschaft entdeckt, das Knochenwachstum in Gang zu bringen. Es übt jedoch noch zahlreiche weitere Funktionen aus, nämlich während der Embryonalentwicklung und, bei Erwachsenen, im Rahmen der Aufrechterhaltung von Gewebe- und Organfunktionen.
Zunächst wollten die Forscher klären, weshalb BMP-2 mit zwei seiner Rezeptoren (BMPR-IA und BMPR-IB) gleichermaßen in Wechselwirkung treten kann, obwohl sich die beiden in rund 50 Prozent ihrer Aminosäuren unterscheiden. Die Strukturuntersuchung brachte Klarheit: Die Wissenschaftler zeigten, dass sowohl die Rezeptoren als auch BMP-2 an ihren Berührungsflächen sehr flexibel sind und sich dadurch mit kleinen Strukturveränderungen aneinander anpassen können. Trotz der deutlichen Unterschiede in der Aminosäure-Zusammensetzung kann BMP-2 so an beide Rezeptoren binden. Der bei Juveniler Polyposis mutierte Rezeptor ist dagegen so sehr beeinträchtigt, dass die Bindung nicht mehr klappt.
Alexander Kotzsch, Joachim Nickel, Axel Seher, Kai Heinecke, Laura van Geersdaele, Thomas Herrmann, Walter Sebald und Thomas D. Müller: "Structure analysis of BMP-2 type I receptor complexes reveals a mechanism of receptor inactivation in juvenile polyposis syndrome", The Journal of Biological Chemistry, Vol. 283, Issue 9, Seiten 5876-5887, 28. Februar 2008
Weitere Informationen: Prof. Dr. Thomas D. Müller, T (0931) 888-6146, mueller@botanik.uni-wuerzburg.de
